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El cáncer podría tener origen metabólico y no genético PDF Imprimir E-mail

Dr Evangelos MichelakisEl Dr. Evangelos Michelakis es Profesor de Medicina y Vicepresidente del Departamento de Investigación de Medicina de la Universidad de Alberta. Su obra a caballo entre dos campos aparentemente sin relación, hipertensión pulmonar y el cáncer, ha contribuido a los paradigmas emergentes en ambos campos y da crédito a una teoría de 80 años de edad, del bioquímico alemán Otto Warburg, quien propuso que el cambio metabólico en la producción de energía celular que se produce dentro de las células anormales, que ahora se llama el "efecto de Warburg ", es una causa - no efecto - del cáncer.

La lucha contra el pensamiento tradicional

En 2001, el doctor Michelakis y sus colegas de la Universidad de Alberta comenzaron una serie de experimentos de laboratorio que condujo a descubrimientos importantes e innovadoras formas de pensar acerca de la hipertensión arterial pulmonar (HAP).Esta enfermedad rara pero mortal, afecta a las mujeres en los años 30 y 40 años, cuya tasa de supervivencia a cinco años es peor que la del cáncer de mama metastásico.

Los investigadores estudiaron los efectos del sildenafil (Viagra ®) en la HAP. Este trabajo llevó a un pequeño ensayo clínico que demostró, por primera vez, que este fármaco es un tratamiento seguro y efectivo para los pacientes con HAP. La Fundación del corazón y derrame de Canadá financió este trabajo pionero, lo que llevó a nuevos estudios por el fabricante del fármaco, Pfizer, y una nueva formulación de sildenafil (Revatio ®) para el tratamiento de la HAP.

Dr. Michelakis y sus compañeros de trabajo también fueron los primeros en demostrar que un marcador de cáncer llamado survivin, que se creía que sólo se encuentran en las células cancerosas, se expresa en gran medida en las arterias pulmonares anormales. Este trabajo, publicado en el Journal of Clinical Investigation (JCO), fue uno de los estudios integrales que primero mostraron una relación entre la HAP y el cáncer.

Un descubrimiento llevó a otro. Mientras investigaba  el crecimiento excesivo de células en las paredes de las arterias pulmonares, Michelakis y su equipo descubrieron que la central celular - la mitocondria - en los vasos del pulmón difiere de las otras arterias.

Las mitocondrias desempeñan varias funciones vitales en las células. Generan la energía, en forma de ATP, mediante la fosforilación oxidativa - la combustión de la glucosa y otros combustibles mediante oxígeno. También actúan como sensores de oxígeno y control de la muerte programada de las células. Este proceso, conocido como apoptosis, se suprime en la HAP - y el cáncer. Ambas enfermedades, nota Michelakis, se caracterizan por un crecimiento celular descontrolado.

Él y su equipo comenzaron a buscar un medicamento que alcanzase la mitocondria de las arterias pulmonares para restablecer la apoptosis. Se encontraron con una sustancia llamada dicloroacetato (DCA). Este fármaco de molécula pequeña, ha sido utilizado para el tratamiento de las anomalías congénitas mitocondrial - durante tanto tiempo, de hecho, que ya no tiene protección de patente.

"Hemos demostrado que las mitocondrias de las células de HAP en animales y seres humanos fueron suprimidas. Cuando dimos DCA, estas mitocondrias se activaron de nuevo. La apoptosis, lo que requiere mitocondrias funcionales, se reactivó, y las células anormales dentro de las paredes de las arterias pulmonares empezaron a morir, abriendo el lumen y mejorando la HAP. "

DCA funciona como un bisturí molecular, explica, apuntando a las células que crecen anormalmente en la HAP, sin afectar las células normales en otras arterias, que no comparten los mismos cambios en las mitocondrias.

Este trabajo fue publicado en Circulation (2002, 2006), Circulation Research (2004), PNAS (2007) y Science Translational Medicine (agosto de 2010). 

Dando nueva vida a las viejas teorías

En 2007, el doctor Michelakis y sus colegas publicaron pruebas de los estudios de laboratorio en Cancer Cell que mostraban que las mitocondrias son suprimidas en el cáncer. A continuación, mostraron que el DCA podría reactivar las mitocondrias y restablecer la apoptosis.

Sus descubrimientos tuvieron un gran impacto. Por primera vez, había pruebas de que el cáncer reprime activamente la mitocondria para fomentar el crecimiento de células anormalesEsta evidencia desafió el dogma imperante (que sugiere que el cáncer es una enfermedad de los genes mutados, no una consecuencia del metabolismo anormal) y se reactivó el interés en la creencia de Warburg, de que la función mitocondrial anormal es una causa, no efecto, de cáncer.

"Era el momento adecuado", dice Michelakis, "porque la teoría metabólica del cáncer estaba naciendo."

La DCA inhibe una enzima mitocondrial llamada piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK). Esta enzima clave está sobreexpresada en las células cancerosas. PDK desactiva la piruvato deshidrogenasa (PDH), complejo de enzimas en la membrana mitocondrial externa. La PDH compleja actúa como un guardián que controla el flujo de glucosa y otros combustibles en el motor mitocondrial. Sin combustible, el ciclo de Krebs "no puede funcionar y la oxidación de la glucosa no se produce. La apoptosis se desactiva.

Como resultado, las células cancerosas aspiran más glucosa para su uso en la glucólisis, la conversión anaeróbica de la glucosa en energía fuera de la mitocondria. Por el cierre de la central eléctrica, que no pueden producir energía de manera eficiente, pero con la apoptosis apagada, ya no muere. Con el tiempo, la captación de glucosa aumenta hasta un punto que satisface las necesidades de energía, mientras que las mitocondrias permanecen inactivas.

La DCA invierte esta cadena de acontecimientos. Se suprime el PDK y la libera del complejo PDH. Las mitocondrias pueden reanudar las funciones normales, incluyendo la apoptosis.

Desde que la DCA ha sido utilizada en el tratamiento de niños con anomalías congénitas mitocondriales desde la década de 1960, tiene un perfil de seguridad conocido. Sin protección de patentes, es un medicamento de bajo costo.

El largo y sinuoso camino a los ensayos en humanos

Sin el apoyo de la industria, es difícil avanzar en fármacos prometedores en animales a los ensayos en humanos, dice Michelakis. Desde que la DCA no tenía la protección de patentes, la industria no estaba interesada en la financiación de los ensayos clínicos.

Después de recaudación de fondos, Michelakis comenzó los ensayos de fase I de DCA en un pequeño número de pacientes con cáncer metastásico en al Cross Cancer Institute (CCI) de Alberta. La Universidad de Alberta se comprometió a cubrir la indemnización que suele estar cubierta por los patrocinadores de la industria. Ciencias de la Salud de Alberta (Alberta Health Sciences) también ayudó con una serie de contribuciones en especie. Luego, con la cooperación y el fomento del Director de Neurocirugía Kenneth Petruk, el equipo de Michelakis "se concentró en un cáncer - glioblastoma multiforme (GM), una forma altamente letal de cáncer cerebral.

Se llevó a cabo un ensayo clínico en un pequeño número de pacientes con GM. Muestras de tejido de antes y después del tratamiento con DCA mostraron que el fármaco estaba funcionando.

"Hemos demostrado que la DCA estaba inhibiendo la PDK y activando la PDH en los tumores de estos pacientes", dijo Michelakis. "Hubo realmente alguna evidencia de la estabilidad del tumor o incluso de regresión."

Los resultados, publicados a principios de este año en Science Translational Medicine (mayo de 2010), una vez más sacudió a la comunidad científica. Además de desafiar el dogma científico sobre la función mitocondrial en el cáncer, mostró que los investigadores podrían llevar a cabo ensayos clínicos en humanos sin el apoyo de la industria.

El estudio ha abierto la puerta a nuevos ensayos con DCA. El equipo Michelakis planea llevar a cabo estudios conjuntos de DCA en el cáncer de mama, pulmón y cerebro y PAH con varios centros internacionales, incluida la facultad de medicina de la UCLA, el Centro Memorial Sloan Kettering Cancer, y el Imperial College en Londres, Reino Unido.

La ruta menos transitada

El mayor reto en la investigación de moléculas pequeñas prometedoras no es aprender a pensar fuera de la caja, según Michelakis, sino encontrar formas de superar los obstáculos que desalientan a los investigadores de la realización de ensayos con seres humanos sin el apoyo de la industria.

La DCA no es una droga milagrosa, dice, pero "es muy importante, porque nos ha ayudado a encontrar una nueva dirección. Es señalar el camino hacia el desarrollo de mejores mitocondrial de activación de las drogas. No hay duda al respecto".

Referencia:

Artículo original - "Dr. Evangelos Michelakis"

Última actualización el Viernes, 29 de Julio de 2011 11:50
 

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